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title: 救命飲食 第三章 關閉癌症表達
description: "在美國，癌症是一種令人談虎色變的疾病。美國人對癌症的恐懼程度超過了其他任何一種疾病。躺在病床上，被病魔折磨長達數月甚至數年，最終離開人世，是多麼悲慘的一種情景啊。這就是為什麼癌症是最讓人恐懼的疾病。因此每次媒體報告說發現了一種新的化學致癌物"
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第三章 關閉癌症表達

　　在美國，癌症是一種令人談虎色變的疾病。美國人對癌症的恐懼程度超過了其他任何一種疾病。躺在病床上，被病魔折磨長達數月甚至數年，最終離開人世，是多麼悲慘的一種情景啊。這就是為什麼癌症是最讓人恐懼的疾病。
　　因此每次媒體報告說發現了一種新的化學致癌物，公眾都會毫無例外給予強烈的反應。有些致癌物甚至造成異常的恐慌。幾年前的丁醯肼事件就是一個鮮活的例子。丁醯肼是噴在蘋果上的一種常見生長調控劑。自然資源保護委員會(NRDC)發表了一篇題為《無法容忍的危險：兒童食品中的殺蟲劑》的報告1。報告發表後，有些電視欄目，如《60分鍾》，還為此專門制作了專題節目。1989年2月，NRDC的一位代表在CBS的《60分鍾》節目中聲稱：食品供應中蘋果生產業中使用的這種化合物是最強的致癌物。2，3
　　公眾的反應是迅速而且強烈的，有一名婦女甚至給州警察局打電話，請員警幫忙去追一輛校車，沒收她孩子攜帶的一個蘋果4。全美各地，包括紐約、芝加哥、洛杉幾和亞特蘭大等地的學校迅速停止向學生供應蘋果以及其他蘋果類食品。根據美國蘋果生產聯合會前主席約翰·賴斯的估計，全美的蘋果生產業蒙受了巨大的創傷，經濟損失超過2億5千萬美元5。為了平息公眾的憤怒情緒，1989年6月，美國停止生產和使用丁醯肼3。
　　諸如丁醯肼的例子並不鮮見，過去幾十年中，其他一些化學物質也被公眾和大眾傳媒定義為致癌物，你肯定聽過其中一些，例如：
　　●氨基三唑，一種用于酸果蔓生產的除草劑(它是1959年制造酸果蔓恐慌的罪魁禍首)。
　　●DDT(因為瑞吉兒·卡森的《寂靜的春天》而廣為人知)。
　　●亞硝酸鹽(用于肉類保鮮，能夠保持熱狗和臘肉的顏色和氣味如新)。
　　●染料紅2號。
　　●人工甜味劑(包括環磺酸鈣和糖精)。
　　●二惡英(工業處理中產生的污染物，橙劑的主要成分，橙劑是越戰中廣泛使用的一種脫葉劑)。
　　●黃曲霉毒素(在發霉的花生和玉米上發現的一種真菌毒素)。

　　我對這些化學物質非常了解，我是國家科學院「糖精及食品安全政策專家委員會」的成員，這個委員會負責評估糖精的潛在危險。當時正值FDA建議禁用這種人工甜味劑的時候，公眾的情緒非常高昂，要求全面禁用這種甜味劑，那時我正在這個委員會中任職。這個委員會的任務是評估糖精對健康的潛在威脅。我也是世界上最早分離純化出二惡英的專家之一；在麻省理工學院的實驗室，我獲得了亞硝酸鹽研究的第一手經驗，做出了突出的貢獻；我花了多年時間研究黃曲霉毒素，並發表了多篇論文。黃曲霉毒素是已知化合物中致癌性最強的一種，至少在大鼠實驗中其致癌性是最強的。
　　這些化合物的屬性各有不同，但是它們都與癌症相關。研究證明，這些化合物都能增加實驗動物的癌發生率，其中最典型的例子就是亞硝酸鹽。

　　　熱狗導彈

　　如果你是中年人或年齡更大一些，當我提起亞硝酸鹽、熱狗和癌症的話，你肯定會點頭說：「我記得那些事情。」年輕的讀者，請你們注意，歷史總是以有趣的方式重複著自身。
　　讓我們回到20世紀70年代早期，當時發生的重大歷史事件包括：越南戰爭已經開始落幕；理查·尼克森快要因為水門事件而下台；能源危機即將爆發，汽車快要在加油站前排成長龍；這時亞硝酸鹽突然出現在報紙的頭版頭條，吸引了大眾的注意力。
　　亞硝酸鈉：一種防腐劑，自20世紀20年代就開始廣泛應用于肉制品加工業6，它的作用是殺菌，並給肉制品帶來一種健康喜人的粉色，還能保持肉類的鮮味。廣泛地添加在熱狗、臘肉和罐裝肉類制品中。
　　1970年，《自然》雜志報導說，亞硝酸鹽能在我們機體內反應，形成亞硝胺7。
　　亞硝胺：一類很危險的化合物。美國國家毒理研究中心預計至少有17種亞硝胺化合物是人類的致癌物8。
　　我們繼續談第二個問題。為什麼這些可怕的亞硝胺是人類的致癌物呢？簡單的答案是：動物實驗證明，如果讓動物更多地接觸此類化合物，癌症的發生率會升高。但這個證據並不夠充分，我們需要更完整的答案。
　　我們來看一下其中一種亞硝胺化合物：亞硝基肌氨酸(NSAR)。在一項研究中，20只大鼠被隨機分為兩組，每組接觸不同水準的NSAR，高劑量組接觸的劑量是低劑量組的兩倍。在低劑量組中，只有35%死于癌症。實驗第二年，高劑量組中所有大鼠都死于癌症9－11。
　　那麼這些大鼠一共攝入了多少NSAR呢？兩組大鼠接受的亞硝基肌氨酸劑量其實都大得令人難以置信。我現在將低劑量組大鼠攝入的亞硝胺劑量進行轉化，讓你們對這個數量有一個直觀的了解。這麼說吧，你每頓飯都去你朋友家蹭飯吃，你的朋友忍受不了你，在你的飯中摻入了NSAR，想讓你死于喉癌。他給你攝入的劑量相當于低劑量組大鼠接受的亞硝基肌氨酸劑量。在你朋友家，你朋友給了你一份一磅重的臘腸三明治，你吃了，然後又給你一個，又一個，又一個……在你的朋友允許你離開他家之前你必須吃27萬個臘腸三明治9，12。你最好喜歡吃這種臘腸三明治，因為你的朋友要讓你吃這麼大劑量的臘腸三明治，一直吃30年。在這麼大的攝入劑量下，你攝入的NSAR的劑量相當于「低」劑量組大鼠攝入的NSAR(按照體重計算)。
　　在小鼠中進行的實驗也證明，儘管攝入的方式可能不同，癌症的高發病率與小鼠接觸NSAR的水準有關。儘管NSAR被認為是一種人類的致癌物，但沒有以人體為研究物件的實驗來評估NSAR的效果。但是既然這種化合物能在大鼠和小鼠中造成癌症的話，那麼給予一定劑量的NSAR，人體中也會形成癌症。但是其實我們並不知道，人接觸多大劑量的這種化合物才會患上癌症，而動物實驗中這些動物攝入的劑量實在太高了，是非常離譜的。而且，僅僅憑藉動物實驗的結果就下結論稱：NSAR很有可能是人類的致癌物，這樣的結論太倉促了。
　　1970年，著名的《自然》雜志發表了一篇文章，稱亞硝酸鹽會在人體中形成亞硝胺，會導致癌症的發病率升高，這篇文章導致了公眾的恐慌。作為回應，官方發表了這樣的公告：降低人接觸的亞硝胺及其衍生化合物的水準，特別是食物中這些化合物的水準，會減少癌症的發病率7。忽然之間，亞硝酸鹽變成了過街老鼠。因為人攝入亞硝酸鹽的主要方式是攝入亞硝酸鹽處理過的肉制品，如熱狗和臘肉，所以這類肉制品受到了大眾的冷遇。熱狗成了眾矢之的，本來熱狗用的肉中就含有研碎的肝、腎、下水、嘴唇、鼻子、喉嚨和其他「各種肉」13。當亞硝酸鹽/亞硝胺的問題升溫後，大眾對熱狗的熱情更是一落千丈。納達把熱狗稱為「美國最有殺傷力的導彈」14，而有些消費者權益組織甚至呼籲全面禁用亞硝酸鹽類的食品添加劑，政府官員也開始調查亞硝酸鹽對健康可能造成的影響3。
　　這個話題在1978年被重新提出來。麻省理工學院發表了一篇文章，稱亞硝酸鹽增加了大鼠體內淋巴癌的發病危險。這項研究報告發表在1979年的一期《科學》雜志上15，攝入亞硝酸鹽的大鼠患淋巴癌的概率平均是10.2%，如果飼料中不添加亞硝酸鹽的話，這種癌症的發病率只有5.4%。這個研究結果再次引起公眾的騷動不安，政府與有關的行業協會和研究團體進行了激烈的辯論，喧囂平息之後，專家委員會建議，食品生產行業應減少亞硝酸鹽的使用。直到這個時候，這個問題才慢慢脫離了公眾關注的焦點。
　　對這個故事進行總結：只要是涉及致癌化學物質的，即使很有限的研究結果，也會在公眾中造成非常大的反響。在餵大量亞硝酸鹽的大鼠實驗中，癌症發病率從5%升高到10%，公眾中就可以產生爆炸性的爭議。為了繼續麻省理工學院的這項研究，政府投入了數百萬美元的經費，對研究結果進行了更深的研究和討論。但僅僅憑藉幾次動物實驗的結果，就將亞硝胺定為對人有重大影響的致癌物，完全忽視了「實驗動物在其生命周期中攝入的化合物劑量異乎尋常地高，而且亞硝胺並不一定完全由亞硝酸鹽轉化而來」這兩個事實，這是非常不合理的。

　　　回到蛋白質這個話題

　　我想強調的是：我並沒有說亞硝酸鹽是安全的。儘管在實際生活中，亞硝酸鹽誘發癌症的可能性很小，但是它讓公眾恐慌。但是，如果研究人員拿出更多、更有說服力的證據會怎麼樣呢？如果有一種化合物，在試驗動物中誘發癌症的概率是100%，但是如果不加入這種化合物的話，發生癌症的概率是0，會怎麼樣呢？我們再多思考一點，如果這種化學物質在常規攝入水準(即不是NSAR試驗中那種超大的劑量下)就能有很強的致癌作用，會怎麼樣呢？這種發現對癌症研究會很有意義，而其對人類健康的意義也是無比重要的。有人猜測這樣的化合物比亞硝酸鹽和丁醯肼更值得關注，致癌性比黃曲霉毒素更強，而黃曲黴毒素本身就是排位很高的致癌物。
　　這恰恰是我在菲律賓讀到的那篇印度科學家的論文的內容16。這種化合物是什麼呢？答案就是蛋白質。給大鼠攝入正常水準的蛋白質就能誘導癌症，這個結果的確非常驚人。在印度科學家的論文中，投予黃曲霉毒素後使所有大鼠都易患肝癌，結果只有攝入含20%蛋白質飼料的大鼠發生肝癌，而攝入5%蛋白質組的大鼠沒有一只發生肝癌。
　　包括我本人在內的科學家都是具有強烈置疑精神的研究者，特別是面對讓人難以置信的研究結果時，我們會更懷疑實驗的結果。事實上，作為研究者，我們有責任去置疑、探索這些有挑戰性的研究結果。我們會懷疑這些結果僅僅對黃曲霉毒素誘發癌症的大鼠是有意義的，對包括人在內的其他種屬是無效的；我們會懷疑也許有其他未知的營養因素，對研究資料產生了我們不知道的影響；也許我在麻省理工學院的那位教授朋友是正確的，在印度進行的這次試驗中，兩個組別的標籤真的搞混了。
這些問題都需要解答。為了進一步研究這些問題，我申請並獲得了兩項NIH的研究資助。在上文已經簡單提到了，其中一項的研究物件是人體，另一個以試驗動物為研究物件。在我申請兩項基金的時候，我並沒有以蛋白質會誘發癌症這樣聳人聽聞的理論來爭取資助。如果我表現得像異教徒一樣，那麼我不僅可能什麼都得不到，而且還會損失已經獲得的一切；而且，我當時也不能確信「蛋白質有害」。在申請課題時，我提議研究各種因素對黃曲霉毒素代謝的影響。人體研究項目主要側重于黃曲霉毒素對菲律賓肝癌的影響。關于這項基金的研究成果，我們將在最後一章進行簡要回顧。通過三年艱苦的研究，這項課題終于得以結題。
後來我們在中國進行了同樣的調查研究，但是采用的方法更為複雜(見第四章)。
有關蛋白質對誘發癌症的影響，此類研究必須精心設計，謹慎開展。如果設計存在不完善的地方，結果就會缺乏說服力，在同行專家中不能得到承認，特別是不能說服那些負責審核我未來基金申請報告的同行專家們。換句話說，我們必須成功，不能失敗。NIH的資助一共延續了19年，而且帶動了其他的研究資助機構給我們提供了更多資助，其中包括美國癌症研究協會、美國癌症研究基金會、美國癌症研究所。通過這些動物實驗的結果，我們一共發表了100多篇科學論文，發表在一些頂級的科學雜志上；而且我們藉此機會對公眾也進行了很多宣傳，我本人也被邀請參加了多個專家委員會。

　　動物權利
　　在本章剩余的部分中，我想涉及一下實驗用的嚙齒類動物，特別是大鼠和小鼠。我知道很多人都反對用動物進行試驗研究，對此我表示理解和尊重。但是我也必須在此提請你注意：如果沒有這些動物實驗的話，我不可能向大家宣稱、提倡以植物性食物為主的膳食。從動物實驗中得到的資料和發現對闡述我們後期的工作(包括中國健康調查中得到的各種結論)有非常大的幫助。有人可能會問：是不是有另外一種方法可以得到同樣的結果，同時能避免犧牲這些實驗動物？但是直到今天，儘管我和提倡保護動物權益的同事們進行了大量的努力，還沒有找到一個完美的替代性方案。這些實驗動物研究幫助我們闡釋了一些非常重要的、有關癌症誘發的原理。這些研究結果是無法通過人體實驗得到的。但是這些研究結果對人類的健康和環境來講都有巨大的益處(潛在的或是明顯的)。

　　癌的三個階段

　　癌症的發病分為三個階段——啟動階段、促進階段和進展期。類比來說，癌症的發病過程就像種植草皮一樣，啟動階段相當于把種子植入土壤中，促進階段好像草已經開始生長，進展階段相當于草長勢過于旺盛，完全失去了控制，已經蔓延到了車道、灌木叢和旁邊的人行道上。
　　所以，把草種「植入」土壤中是第一步，即啟動易癌變的細胞，起啟動作用的化學物質即叫做致癌物。這些化學物質多數是工業生產的副產品，但是自然界中也會自發形成一些此類物質，如黃曲霉毒素。這些致癌物能導致我們的基因發生轉變或突變，將正常的細胞轉化為易癌變細胞。突變導致細胞內的基因發生永久性的改變，對DNA造成損傷。
整個誘發過程可見圖3.1，可在很短的時間內完成，甚至幾分鍾之內就完成了。這個時間是該化學致癌物被攝入吸收，進入血液、轉運入細胞、轉化為活性中間產物、結合到DNA上、傳給子代細胞所需的時間。當新的子代細胞產生以後，這個過程就完成了。這些新的子代細胞以及之後再分裂產生的新細胞，其基因結構已經發生了徹底的改變，致癌的概率大大增加。除非極少的情況下，誘發過程是不可逆的。
　　圖3.1 黃曲黴素(AF)在肝細胞內誘發腫瘤(略)
　　讓我們回到草坪這個類比，現在草籽已經被種入土壤，已經可以發芽了，誘發過程結束了。第二個生長階段被稱為促進階段，種子快要破土而出，長成一片綠色的草坪了。新形成的癌易感細胞已經蓄勢待發，準備生長。它們已經開始複制，直至形成肉眼可見、可以檢測出來的癌細胞團。這個過程所用的時間比誘導時間要長得多。對人而言，這個過程經常需要很多年。這種最初被誘導的細胞開始增殖，越來越大，直至長成臨床上可見的腫瘤。
　　就像種子在土壤中一樣，這種原始癌細胞可能不生長、不分裂，直到遇到合適的生長環境。打個比方，就好像土壤中的種子需要充足的水分、陽光和其他養分的滋養，才能長成草皮。如果不具備這樣的條件，種子不會長成草坪。如果環境中的要素缺失的話，種子就會進入休眠狀態。等到缺失的要素得到補充，種子又開始發芽生長。這就是促進階段的一個極為突出的特點。促進階段是可逆的，取決于癌的早期生長是否得到有利的生長條件，這就是為什麼某些膳食因素變得這麼重要的原因。某些膳食因素，被稱為促癌劑，能夠促進癌的發展。而其他一些膳食因素，被稱為抗促癌劑，能夠延緩癌的發展。如果促癌劑的作用大于抗促癌劑的，癌就繼續發展。如果後者的作用強過前者，癌的發展就會延緩下來或停止。這就像是太極拳中的推手一樣。這種可逆性的重要性無論怎麼強調都是不過分的。
　　第三個階段是癌的進展階段或是說惡化階段。當大量晚期癌細胞進入生長期，即為第三階段開始，直到對機體造成破壞為止。就好像長瘋了的草，可以侵襲任何地區，無論是花園、車道還是人行道。同樣，發展中的癌腫瘤可以從原發部位擴散到周圍或是更遠的部位。當癌具有了這樣的特性，我們稱其為惡性的。當這種癌從原發部位向其他的地方擴散時，即為惡化。癌症的最後一個階段導致死亡。
　　在我們這項研究剛剛開始的那個年代，對癌形成的這些階段只了解一個大概。但是這些了解已足以使我們勾畫出大致的研究方案。我們碰到了很多問題，例如，我們是否能證實印度的這項研究結果，即低蛋白膳食抑制腫瘤形成？更重要的是：為什麼蛋白質能影響癌進展？其作用的機制如何？蛋白質是怎樣起作用的？帶著大量疑問，我們精心設計了一系列非常深入的實驗，希望得到能夠經受住嚴格檢驗的結果。

　　蛋白質與啟動作用

　　蛋白質攝入怎樣影響癌的啟動呢？我們做的第一個實驗是考察蛋白質的攝入是否會影響負責黃曲霉毒素代謝的酶——混合功能氧化酶(MFO)。這種酶非常複雜，因為該酶也催化各種藥物成分和化學物質的代謝。矛盾的是，這種酶既有啟動黃曲霉毒素的功能，也有對黃曲霉毒素進行解毒的功能。這是一種特殊的轉化酶。
　　開始進行研究的時候，我們假設攝入的蛋白質通過改變肝臟中的酶對黃曲霉毒素的解毒作用而影響腫瘤的生長。
我們最初想考察的是，蛋白質攝入的水準會不會改變酶的活性，經過一系列的實驗(圖3.2)，答案是肯定的。只改變蛋白質攝入水準就能很容易地改變酶活性18-21。
　　像在印度科學家的研究中一樣，降低蛋白質攝入量，不僅能夠大幅度地降低酶活性，而且降低的速率也很快22。這意味著什麼?攝入低蛋白膳食降低酶的活性，就意味著更少的黃曲霉毒素被轉化為有害的黃曲霉毒素代謝物，從而降低了代謝物與DNA結合、造成DNA突變的概率。
我們決定檢驗這種假說，首先我們想知道，低蛋白膳食是否能降低黃曲霉毒素產物結合在DNA上的能力，並導致產生更少的DNA加合物。我實驗室一個本科生瑞秋·皮特森對此進行了驗證(圖3.3)。他通過實驗證明，蛋白質的攝入量越低，黃曲霉毒素-DNA加合物的量就越少23。
　　我們現在已經獲得了強有力的證據，證明低蛋白質攝入能顯著地降低酶活性，而且能避免有害的致癌物結合在DNA上，這些研究結果給人留下了非常深刻的印象。我們已經獲得了很多證據，說明為什麼降低蛋白質攝入量會導致癌症發病率下降，但我們現在想了解更多一些，而且我們對這種效果不太敢肯定，想尋找是否存在其他的機制。隨著時間的推移，我們發現，每次我們試圖尋找一種新的蛋白質發揮作用的機制，我們都能找得到。例如，我們發現低蛋白膳食或是同等替代品能通過下列機制降低腫瘤的發病率，例如：
　　●能導致更少的黃曲霉毒素進入細胞24-26；
　　●能讓細胞的增殖速度減緩18；
　　●導致酶複合物內部發生多處改變，從而降低酶複合物的活性27；
　　●相關酶的核心組分的量減少28，29；
　　●黃曲霉毒素-DNA加合物的形成減少23，30。

　　我們發現低蛋白膳食作用的機制遠遠不止一個，這個事實讓人大開眼界。這大大地加重了印度研究者的研究結果的份量。這證明：生物學效應儘管通常被認為是單一反應運作的，但實際上更可能是一系列同時發生的不同反應共同運作的。這些過程以一個非常複雜的、高度協調的方式發生作用。這是不是意味著身體有很多備用系統呢？當一種機制發生問題之後，可以通過其他的機制對代謝途徑進行彌補。在後來的研究中，越來越多的發現證實了這種理論。
　　我們從大量研究中得出一個明確的結論：低蛋白膳食能顯著降低癌的發生率。儘管這樣的結論有著充分的證據支持，但是對很多人來說，仍然是讓人吃驚和難以接受的。

　　蛋白質與促進作用

　　回到草坪那個類比，把草種種入土壤相當于癌的啟動階段。根據一系列實驗的研究結果，我們發現低蛋白膳食能夠在「種植」這個階段減少「癌性草坪」中草種的總數。這是一項令人不可思議的發現，但是我們希望了解更多有關的機制。我們懷疑：在癌的促進階段(即癌可以被逆轉的階段)都發生了什麼？低蛋白膳食除了在癌的啟動階段產生作用外，是不是也能在促進階段繼續發揮預防癌症的作用？
　　從現實角度上看，這個階段的研究工作是非常不容易的，因為需要花費大量的時間和經費。飼養試驗動物，直到它們長出腫瘤，是一項非常昂貴的研究工作。這種實驗通常需要兩年以上的時間(大鼠的正常壽命)，預算通常在10萬美元以上(今天，此類實驗的成本更高)。為了回答上面提出的那麼多問題，我們不能等到大鼠的腫瘤都長成後再進行研究，否則的話，我再花35年也不夠。
　　這時，我們看到了其他人31剛剛發表的一些令人興奮的研究論文，這些研究論文指出如何檢測啟動階段後出現的癌樣細胞團。我們把這些極微小的成團細胞叫做病灶細胞團。
　　病灶細胞團是成團的腫瘤前體細胞。儘管多數病灶細胞不會發育成成熟的腫瘤細胞，但是它們預示腫瘤的發展。
　　通過觀察病灶細胞的發育，並且檢測有多少病灶細胞團、形態大小如何，我們就可以了解到腫瘤是怎樣發展的32，以及蛋白質攝入水準對腫瘤發展的影響程度。通過研究蛋白質對病灶細胞團而不是對腫瘤發展的促進作用，我們就可以節約大量的時間和經費，也可以避免很多無效的工作。
　　我們的發現非常與眾不同：病灶細胞團的發育幾乎完全取決于蛋白質的攝入量，而與黃曲霉毒素的攝入量沒有關系。
　　我們通過很多不同的途徑證實了這個發現。首先是我的研究生斯科特·阿波頓33以及喬治·多內夫34的研究工作證明了這一點(比較圖示可見圖3.4)。經黃曲霉毒素啟動後，用20%蛋白飼料飼養的大鼠，其病灶細胞團的生長速度比用5%蛋白飼料餵養大鼠的病灶細胞團的生長速度要快得多。33，34

　　研究工作進行到這個階段，所有的動物在開始時接觸到的都是同等劑量的黃曲霉毒素，但是如果他們開始接觸的黃曲霉毒素的劑量是不同的，會怎麼樣呢？低蛋白質是否仍然有保護實驗動物、預防癌症的功效呢？我們對此進行了研究，我們給兩組大鼠不同劑量的黃曲霉毒素誘發癌，同時飼以標準的基礎飼料。在這樣的實驗條件下，這兩組大鼠在癌啟動階段接觸的致癌物水準是不同的。然後在癌的促進階段，我們給接觸高劑量黃曲霉毒素的大鼠飼以低蛋白飼料，而給接觸低劑量黃曲霉毒素的大鼠飼以高蛋白飼料。我們想知道，如果實驗動物在開始接觸到高劑量的致癌物質，低蛋白飼料是不是能夠抑制高劑量致癌物的影響。
　　我們的實驗結果再次讓人大吃一驚(圖3.5)。接觸較高水準致癌物的大鼠，飼以5%的蛋白飼料時，病灶細胞團要少得多；而接觸低水準致癌物的大鼠，飼以20%的蛋白飼料後，病灶細胞團要多得多。

　　我們在此找到了一條規律：病灶細胞團的發展，儘管在最初的啟動階段取決于接觸致癌物的劑量，但實際上在癌的促進階段，受到膳食中蛋白質攝入量的調控。蛋白質攝入量產生的效果要超過致癌物對細胞的影響，與開始接觸到的致癌物質劑量多少沒有關系。
　　得到這些實驗結果後，我們設計了一個更有說服力的實驗。下面我按照實驗步驟來講解一下這個實驗。該實驗是我的研究生琳達·陽曼完成的35。在這個實驗中，所有實驗動物開始接觸的都是同一劑量的致癌物，在之後為期12周的癌促進階段，輪流給這些動物飼以20%或是5%蛋白質的飼料。我們將12周的癌促進階段分成4個階段，每個階段是3周。第一階段是第1－3周，第二階段是第4－6周，依此類推。
　　在第一階段和第二階段給實驗動物飼以20%的蛋白質飼料(20-20)後，病灶細胞團數量開始增加，這與我們的預計是一樣的。但是第三階段我們給動物飼以低蛋白飼料的時候，病灶細胞團的數量急劇下降(20-20-5)。在第四階段，我們恢復給實驗動物提供20%蛋白質的飼料，病灶細胞團的數量重新開始上升(20-20-5-20)。
　　另外一組實驗中，第一階段，所有動物飼以20%蛋白質的飼料，第二階段飼以5%蛋白質的飼料(20-5)，在第二階段開始的時候，我們可以看到病灶細胞團的數量急劇下降。在第三階段，隨著動物重新開始接受20%蛋白質的飼料(20-5-20)，我們可以看到病灶細胞團的數量重新開始升高。證明膳食中的蛋白質對癌細胞的發育的確有非常強的促進作用。
　　這些動物實驗非常具有說服力，病灶細胞的生長可以通過給予不同劑量的蛋白質來進行調節，並實現逆轉，這種效果在病灶發展的各個階段都可以觀察到。
　　這些實驗還証明，我們的身體能夠記住早期致癌物質對身體的侵襲35，36，儘管這種作用可能會因為低蛋白膳食的抑制作用而處在休眠的狀態。接觸黃曲霉毒素後，黃曲霉毒素會給機體留下「記憶」。儘管攝入5%蛋白質的膳食能夠抑制住黃曲霉毒素的作用，但是9周後，在20%蛋白膳食的影響之下，休眠的癌細胞可能會甦醒，形成癌變的病灶細胞。簡單的說，我們的身體有記憶功能。說明我們過去接觸過致癌物，並引發少量的癌細胞。儘管這些癌細胞處于休眠狀態，但是如果我們以後攝入的膳食營養有問題的話，這種癌細胞則會被再「喚醒」。
　　這些研究證實對蛋白質攝入量進行小幅度的調整，就會影響癌的發展。但是，多大量的蛋白質攝入量是太多或是太少呢？在大鼠實驗中，我們檢測了4%－24%的蛋白質攝入量對病灶細胞的影響(圖3.6　37)。研究發現，如果蛋白質占膳食比例10%以下，病灶細胞不會發展；如果超過了10%，病灶細胞團的數量就會急劇增多。實驗室中一位來自日本的訪問學者 Fumiyiki Horio 成功地重複了這一結果38。

　　這項實驗最顯著的發現是：病灶細胞團只有在動物攝入的膳食蛋白質達到或超過身體生長速率所需的蛋白質攝入量時，病灶細胞團才開始增殖39。也就是說，當攝入的蛋白質水準達到或超過動物生長所需的水準，就會導致癌的發生。儘管這項研究結論來自動物實驗，但是對人來說也有相當重要的意義。因為在成長期的大鼠和人對蛋白質的需求量以及成年大鼠和成年人維持身體健康所需的蛋白質量是非常接近的40，41。
　　根據蛋白質的日推薦供給量(RDA)，人每天熱量需求的10%應來自蛋白質。這個攝入水準比我們每天身體實際需要的蛋白質攝入量要高得多，但是因為每個人對蛋白質的需求量不盡相同，建議蛋白質攝入量10%，是為了保證所有人都能得到足夠的蛋白質補充。那麼我們大多數人每天攝入的蛋白質有多少呢？實際上我們攝入的量比10%的推薦量高得多。平均而言，美國人熱量攝入的15%－16%來自于蛋白質。那麼這種膳食是不是會引起癌症呢？從動物實驗的結果來推測，是這樣的。
　　10%的蛋白質攝入水準相當于每天攝入50－60克的蛋白質，具體數值取決于個人體重和每天攝入的總熱量。美國人平均15%－16%的蛋白質攝入量相當于每天攝入70-100克的蛋白質，其中男性攝入蛋白質的量要比女性多一些。如果我們將其轉化為食品量的話，可以這樣計算。你從菠菜中每攝入100卡熱量，你攝入的蛋白質是12克(15盎司菠菜)；如果是鷹嘴豆的話，每100卡的熱量攝入中含有5克蛋白質(兩湯匙豆子)；而100卡肉排中含有13克的蛋白質(1盎司半多一點點的肉排)。
　　還有一個問題，蛋白質的攝入量是不是能夠改變黃曲霉毒素劑量和病灶細胞團形成之間的關系。如果增加化學物質的攝入量，但是並不會引起癌症發病率升高的話，這種化學物質就不屬于致癌物。例如，隨著黃曲霉毒素劑量增加，病灶細胞團的形成和癌症的發展也應該相應地增多、變快。如果我們覺得某個化合物是致癌物，但是我們看不到這種劑量和反應之間的關系，那麼這種化合物質是不是具有致癌性就很值得懷疑了。
　　為了研究這種劑量－反應的關系，我們選擇了10組大鼠，給它們飼以不同劑量的黃曲霉毒素，然後在癌的促進階段給它們飼以正常水準(20%)蛋白質飼料和低蛋白質飼料(5%－10%)。(請參考圖3.7)

　　在飼以20%蛋白質飼料的動物中，隨著黃曲霉毒素劑量的增加，病灶細胞的數量和大小也在增加，這和我們的預計是相同的，這種劑量和反應之間的線性關系非常明顯。但是在飼以5%蛋白質飼料的動物中，致癌物劑量和反應的線性關系完全消失了，病灶細胞沒有反應。儘管我們給動物使用了其能承受的最大黃曲霉毒素劑量，但是病灶細胞仍然沒有反應。通過這個實驗，我們再次證明，低蛋白質膳食可以抑制非常強的致癌物的作用，例如，黃曲霉毒素的致癌作用。
　　那麼我們是不是可以說，化學致癌物不會引起癌症，除非營養狀況出了問題？是不是可以說，在我們一生中，我們肯定會接觸少量致癌化學物質，但是只要我們的膳食不促進癌症的發展，我們就不會發生癌症？我們是否可以通過營養來控制癌症呢？

　　不是所有的蛋白質都是類似的

　　讀到這里，你已經感到這些發現有多麼驚人了吧？通過營養來控制癌症的進程，到今天為止，都是一個激進的、讓人無法接受的觀點。但一個更能讓人吃驚的問題是：試驗中使用不同類型的蛋白質結果會不會有差別？以上試驗中我們使用的都是酪蛋白，這種蛋白占牛奶蛋白的87%。我們下一個問題是植物來源的蛋白質，如果采用同樣的實驗方法檢測，是不是能發現對癌有同樣的促進作用？答案讓人震驚：不是！在這些實驗中，即使攝入的劑量達到很高的水準，植物蛋白質也沒有促進癌的生長。我實驗室一位醫學大學本科生大衛·施奈德進行了這項研究(圖3.8　 42)，他發現谷蛋白(小麥中的一種蛋白質)，即使攝入量達到20%，也沒有酪蛋白這種促癌效果。

　　我們還檢測了大豆蛋白質會不會和酪蛋白一樣，對癌病灶細胞有同樣的影響。我們給大鼠飼以20%的大豆蛋白，但大鼠體內並沒有出現早期的病灶細胞團。這個結果和使用小麥蛋白的結果是一致的。突然間，牛奶中的蛋白質看起來是問題的根本。我們已經發現低水準的蛋白能通過一系列高度協同的機制，對癌誘導階段有抑制作用；我們還發現，高水準的蛋白質攝入，如果超出身體生長所需要的量，會促進癌的發展；我們發現可以通過改變蛋白質的攝入水準對癌的發展進行調控，可以選擇性地啟動或是抑制癌的發展，這個作用與癌的啟動階段無關，與接觸致癌物的水準也無關。對我的同行來講，接受蛋白質促進癌發展的觀點已經很不容易了。但為什麼是牛奶蛋白呢？我是不是瘋了？

　　額外問題
　　有些讀者可能想了解更多有關的問題，請參考附錄A。

　　大結局

　　到目前為止，我們所有實驗檢測的都還只是腫瘤發展的早期指示物——早期癌樣病灶。現在我們要進行大規模的實驗研究，檢測完整的腫瘤形成過程。我們設計、組織了一個大型的、包括數百只大鼠的實驗項目。在這個實驗中，我們用幾種方法檢測了大鼠中腫瘤發展的情況36，43。
　　蛋白質對腫瘤發展的影響是非常驚人的。大鼠通常的存活期是兩年，因此這項研究的周期長達100周。實驗開始時，所有的大鼠都給予黃曲霉毒素，同時飼以20%酪蛋白，在100周時，大鼠不是已經因為肝癌死亡，就是瀕于死亡36，43；而給予同等水準黃曲霉毒素，但是飼以5%蛋白質飼料的大鼠都還活著，而且行動機敏、體形苗條、毛色鮮亮。這個100分比0分的成績，在以前的研究中是沒有的。而且這個結果與印度的原始研究的結果幾乎是一致的16。
　　同時在這個實驗中36，我們在40或60周的時候對大鼠的飼養方案進行了調整，檢測蛋白質的攝入水準是否能夠逆轉癌的促進階段。那些從高蛋白組調整到低蛋白組的大鼠，其腫瘤顯著減少(少35%－40%)；從低蛋白飼料組調整到高蛋白飼料的大鼠，腫瘤開始生長。這些腫瘤實驗的發現進一步證實了我們早期使用病灶細胞團的研究工作。就是說通過調控營養水準，我們可以選擇性地啟動或是抑制癌的進程。
　　在這項研究中，我們也檢測了早期形成的病灶細胞團，考察了蛋白質攝入水準對這些細胞團的影響是不是與對腫瘤的影響相似。結果發現，病灶細胞團和腫瘤生長兩者之間的近似性達到了非常完美的吻合程度(圖3.9A)36，43。
　　那麼我們還需要什麼？我從來沒想到實驗結果的一致性會這樣好，生物可行性會如此吻合，統計學顯著意義也可以這麼好。我們不僅完全證實了印度學者的研究結果，而且還大大地跨進了一步。
　　毫無疑問，在黃曲霉毒素啟動癌的大鼠模型中，牛奶中的蛋白質是非常強的促癌劑。發揮促進效果的蛋白質攝入水準(10%-20%)也是試驗動物和人常規的蛋白質攝入水準，這個結論讓人興奮，也令人吃驚。

　　其他癌症，其他致癌物

　　現在來解決最關鍵的問題，如何將這種研究應用到人體健康，特別是肝癌？解決問題的一個方法就是研究其他種動物、其他致癌物和其他器官。如果酪蛋白對癌的效應在其他此類實驗中也得到證實，就證明人也很可能會受到酪蛋白的影響。所以我們必須拓寬研究的范圍，考察我們的發現能不能得到其他方面證據的支援。

　　在我們進行大鼠動物實驗時，有研究學者44，45發表文章稱，乙肝病毒(HBV)造成的慢性感染是人患肝癌的主要危險因素。文章認為，乙肝病毒慢性感染者，其發生肝癌的危險是正常人的20－40倍。
　　過去這些年，很多研究都企圖揭示這種病毒是如何引起肝癌的46。動物實驗發現，乙肝病毒基因將其一部分插入到老鼠肝臟的遺傳物質中誘發肝癌。實驗室中，人們也利用這種機制來構建動物模型，這種動物被稱為轉基因動物。
　　基本上所有在轉基因小鼠體內進行的乙肝病毒研究都是為了理解乙肝病毒的分子生物學機制，沒有任何人關注營養和腫瘤發展之間的關系。多年以來，我看到一群科學家宣稱黃曲霉毒素是導致人患肝癌的主要原因，而另外一群人說乙肝病毒是導致肝癌的主要原因。但這兩組研究者中，沒有任何人敢說營養和肝癌之間有什麼關系。
　　我們希望了解酪蛋白對乙肝病毒誘導小鼠肝癌的影響，這是非常大的一步跨越。這項工作超出了將黃曲霉毒素作為致癌物質、大鼠作為試驗物件的傳統模式。我實驗室有一位從中國來的才華橫溢的年輕人——胡濟繁開始了對這個問題的研究，後來程志強博士也參與了研究。我們當時需要乙肝病毒轉基因小鼠做實驗材料，而這樣的小鼠當時只有兩個品種，一個在加利福尼亞的拉喬拉飼養，另一個是馬里蘭州洛克維爾培育的品種。這兩種小鼠的肝臟基因中各自插入了一段不同的乙肝病毒基因，因此這兩種小鼠都是肝癌易髮型轉基因小鼠。我聯系了兩個地方的負責人，請他們幫忙提供小鼠。兩個研究小組都詢問我拿這些小鼠做什麼研究？聽完我的解釋後，兩邊都認為研究蛋白質對肝癌的影響是個愚蠢的做法。我同時也在申請一項基金，用于這個課題的研究，但是我的申請被駁回了。基金的審核人認為，研究營養對病毒誘導癌症的影響，特別是膳食蛋白質對病毒誘導癌的影響不是一個好的想法。我開始懷疑，我在探求虛構的蛋白質健康價值方面的意圖是不是太明顯了？在基金申請書的回饋意見欄中，我的懷疑得到了證實。
　　但我們最終還是得到了資助，在這兩種小鼠上進行了實驗，得到的結論和我們在大鼠中得到的結論是一致的47，48。後面附上的圖片(圖3.10　47)中顯示的是顯微鏡下小鼠肝臟的橫切片，其中黑色的斑點是發生癌變的部位(圓孔狀的圖形可以忽略掉，那是血管的截面)。在攝入22%酪蛋白的動物(D)中，你可以看到大量的癌變細胞；攝入14%酪蛋白的動物(C)中，癌變細胞的數量少了很多；而在攝入6%酪蛋白的動物(B)中，則看不到癌變的細胞。圖片A是沒有病毒基因的肝臟切片(對照)。

　　後面這個表格(圖3.11)對比的是插入小鼠肝臟中的兩種乙肝病毒基因的表達(活性)。這張照片和圖表都證明了同樣的結論：攝入22%酪蛋白飼料啟動了病毒基因的表達，引發癌症，而6%蛋白飼料基本上沒有這種活性。

　　到了這個時候，我們有足夠證據下結論說：酪蛋白，這種牛奶中的主要的蛋白質能夠在以下兩種動物實驗模型中顯著地促進肝癌的發生：
　　●黃曲霉毒素誘導的大鼠肝癌模型
　　●乙肝病毒感染的小鼠模型

　　不僅這些實驗結果非常明確，而且我們也發現，酪蛋白通過一系列作用機制發揮作用。
　　那麼我們下面要問的問題是，我們是不是能把這些結論推廣到其他癌症和其他致癌物上。芝加哥伊利諾斯大學醫學中心的一個研究小組當時正在研究大鼠的乳腺癌模型49－51。他們研究證明，增加酪蛋白的攝入量，能顯著促進乳腺癌的發展。他們發現酪蛋白的攝入量增高以後：
　　●在兩種致癌物(DBMA和NMU)誘導的大鼠癌症模型中，酪蛋白都能明顯促進乳腺癌的發展。
　　●酪蛋白通過一系列的反應機制，增加癌症的發病危險。
　　●酪蛋白影響雌性動物的荷爾蒙系統，而人體中也存在類似的內分泌系統。

　　更深遠的影響

　　從上述實驗的結果中，一幅令人印象深刻的圖景浮現出來。這些實驗涉及兩種動物的兩種器官，使用了四種致癌物質，但所有證據都表明，酪蛋白可以通過一系列高度協同的機制促進癌的發展。酪蛋白的這種作用很強烈，實驗結果也呈現出很高的吻合度。例如，酪蛋白能夠影響細胞與致癌物的反應方式；能影響DNA與致癌物的反應方式；能影響癌性細胞生長的方式。這些深入而且高度一致的實驗結果暗示酪蛋白在人體內的作用機制也很可能是如出一轍的，理由有四個：第一，大鼠和人對蛋白質的需求是幾乎一致的。第二，蛋白質在人體內和大鼠體內的作用方式基本一致。第三，在大鼠體內促進癌生長的蛋白質攝入水準與人體內促進癌生長的蛋白質攝入水準相同。第四，在齧齒類動物和人體中，癌啟動階段遠不如癌的促進階段關鍵。這可能是因為我們每天的生活中都會接觸一定劑量的致癌物，但是這些致癌物是否導致腫瘤則取決于它們有無促癌作用。
　　儘管我已經被這些證據所說服：增加酪蛋白的攝入水準，會促進癌的發展，但我仍然應該小心，避免在沒有充分依據的情況下過早下結論。這一結論非常具有挑戰性，必定會引發強烈的置疑。我希望進一步獲得更多的證據。我想知道，其他營養素對癌症的影響是怎樣的？其他營養素與不同的致癌物和不同器官是如何相互作用的？其他營養素、致癌物或其他器官的影響可以互相抵消嗎？某些種類食物的營養素是不是都發揮同樣的效果？在這些情況下，癌的促進階段仍然能夠逆轉嗎？如果事實如此的話，那麼我們只要減少促進癌發展的營養素的攝入量，同時增加抗促癌的營養素的攝入量，就可以實現控制、甚至逆轉癌的發展。
　　我們對其他幾種營養素進行了研究，包括來自魚肉制品的蛋白質、膳食脂肪和抗氧化劑(類胡蘿卜素)。我的幾位出色的研究生，湯姆·歐·康納、何有平檢測了這些營養素影響肝癌和胰腺癌的能力。這項研究和其他一些同類研究的結果顯示，營養在調控癌促進方面的作用遠比啟動性致癌物的劑量重要得多。營養主要影響促進階段的腫瘤發展的觀點正開始成為營養與癌關系的一大特性。美國國家癌症研究所的官方刊物《國立癌症研究所雜志》關注這些研究，並對我們的一些研究結果進行了專題報導52。
　　而且，我們在研究中發現了這樣的規律：動物性食物的營養素促進腫瘤的發展，而植物性食物的營養素能抑制腫瘤的發展。在我們用黃曲霉毒素誘發大鼠的終生腫瘤模型中，我們看到了這樣的現象。在乙肝病毒轉基因小鼠模型中，我們也看到了這樣的現象。另外一個研究小組使用其他致癌物質誘發乳腺癌的實驗模型中，我們也看到了這樣的現象。在胰腺癌和其他營養素的實驗中，我們還看到了這樣的現象52，53。在類胡蘿卜素抗氧化劑與癌誘導的實驗中，我們還看到了這樣的現象54，55。從癌的啟動階段到促進階段，我們看到了這樣的現象。從一種機制的研究到另外一種機制的研究，這種現象一直呈現在我們面前。
　　這種高度的一致性是非常令人吃驚的，給我們留下了深刻的印象。但是研究工作的本質之一就是保持懷疑精神，我們發現所有這些證據都是在試驗動物模型研究中取得的。儘管從定性的角度推測，這些令人吃驚的結論也適用于人體研究；但是我們還不知道定量的關系。換句話說，動物蛋白和癌症的這些機制對各種情況下的所有人群都至關重要嗎？還是只對某些特殊狀態的人群具有很有限的意義？這些機制是與每年千例人類癌症、百萬例人類癌症或更多的人類癌症直接有關呢？我們需要人體研究的直接證據。最理想的情況是，這些證據通過嚴格的方法采集而來，能夠全面反映出各種膳食模式對癌症的影響，調查應在生活方式類似的大人群中進行，這些人應該有類似的遺傳背景，但是他們的患病類型應盡可能多一些為佳。
　　能進行這樣研究的機會是非常罕見的。但是我們很幸運，得到了一個千載難逢的機會。1980年，我的實驗室迎來了陳君石博士——一位來自中國大陸的科學家，他不僅為人極好，科學素養也十分深厚。隨著這位傑出科學家的到來，我們也迎來了深入探討上述問題的良機。我們有幸在中國進行大規模的營養膳食調查，驗證這些在實驗室中得出的理論，將我們的研究工作提升到新的高度。這是一個從最全面的角度研究營養、生活方式和疾病關系的大好時機。我們就要進行中國健康調查了。